简介

• 自身免疫性水疱病（AIBDs）是罕见异质性皮肤病，儿童数据稀缺，缺乏循证治疗和相关指南
• 欧洲皮肤病与性病学会（EADV）AIBDs 任务组制定指南

方法

• 目的：为医护人员提供儿童 AIBDs 最佳管理和护理路径，提高患者及家属生活质量
• 制定：EADV 任务组发起，写作组起草初稿，核心组讨论达成共识，投票组投票，记录推荐等级和共识水平

AIBDs 在儿童中的情况

• 流行情况：数据稀缺，真实患病率未知，LAD 最常见，不同地区患病率受转诊偏倚、种族/遗传影响
• 特殊考虑：诊断有挑战，需排除多种疾病；儿童与成人不同，需考虑生活质量、学校表现、长期后遗症；缺乏儿科对照试验，需多学科综合管理
• 怀疑诊断的情况：排除感染或遗传病后，有进行性、广泛或复发性水疱疹的儿童应考虑 AIBDs；详细病史有助于进一步检查
• 鉴别诊断：新生儿期多为宫内获得，儿童后期需排除感染、药物不良反应等

AIBDs 的诊断

• 主要目标：正确诊断、寻找触发因素、引入适当治疗、组织随访
• 涉及专业人员：皮肤科医生、儿科医生等，必要时涉及多领域专家
• 具体操作
  • 疑似 AIBDs 儿童：确诊前避免全身治疗，疑似 DH 未确诊前不开始无麸质饮食；进行皮肤或黏膜活检、血清学检查；进行常规基线检查、细菌培养、测量生命体征等
  • 问诊和临床检查：包括症状起始日期、瘙痒情况、黏膜受累等病史；评估皮肤和黏膜病变程度、一般状态、共病情况；评估疾病对日常生活的影响，可使用评分系统测量疾病范围
  • 诊断管理：与成人诊断方法相同，包括 DIF 显微镜检查、组织学检查、血清自身抗体检测等

治疗管理

• 数据基于病例系列，无对照治疗试验，所有治疗均为超说明书用药
• 疫苗接种：免疫抑制治疗前更新免疫计划，治疗期间推迟活疫苗接种

随访/监测

• 随访建议：根据病情严重程度调整随访频率，控制病情后逐渐减少全身皮质类固醇用量，教育患者及家属，监测治疗副作用和疾病后遗症，与专科医生合作管理相关并发症
• 家庭信息：告知患者及家属疾病、预后、治疗、副作用和检查情况，推荐患者协会
• 氨苯砜或其他药物治疗患者需密切监测反应和副作用
• 疱疹样皮炎随访建议
  • 对严格遵守无麸质饮食（GFD）的患者，数月后停用氨苯砜
  • 复发时检查GFD依从性
  • 强调GFD益处
  • 复发无改善时，重新引入氨苯砜

真皮 - 表皮交界处（DEJ）的 AIBDs

• 特点：以表皮下水疱和针对基底膜带（BMZ）成分的循环抗体为特征
• 分类：包括儿童线性 IgA 皮肤病（LAD）、大疱性类天疱疮（BP）、黏膜类天疱疮（MMP）、获得性大疱性表皮松解症（EBA）、疱疹样皮炎（DH）等

儿童线性 IgA 皮肤病（LAD）

• 简介：罕见 AIBD，IgA 沿 BMZ 线性沉积，是儿童最常见 AIBD
• 临床表现：儿童出现特定部位水疱伴特殊排列高度怀疑；新生儿 LAD 需特殊关注，有高黏膜受累和全身并发症风险
• 发病机制
  • 诱发因素：感染、药物摄入、疫苗接种
  • 相关疾病：炎症性肠病、乳糜泻
  • 主要靶抗原：BP180的120 - kDa（LAD - 1）和97 - kDa（LAD - 97）胞外结构域
• 诊断
  • 确诊方法：组织病理学、直接免疫荧光（DIF）和血清学
  • DIF表现：所有皮肤活检显示IgA线性沉积，部分有较弱的IgG和C3沉积
  • 间接免疫荧光（IIF）表现：IgA抗体沿水疱顶部沉积
  • 诊断推荐：满足特定临床和DIF标准；DIF阴性时的处理及其他诊断标准
• 治疗前评估
  • 参考“患者治疗前评估”
• 治疗
  • 轻度疾病：外用糖皮质激素、外用他克莫司、抗生素、氨苯砜
  • 中重度疾病：一线治疗用氨苯砜，不可用时用其他磺酰胺类或泼尼松；二线和三线治疗有多种药物可选
  • 治疗持续时间和随访：根据病情严重程度、治疗反应和病程调整

大疱性类天疱疮（BP）

• 简介
  • 儿童少见，近年婴儿病例增多
• 临床表现
  • 瘙痒性紧张性水疱和荨麻疹样病变
  • 两个年龄高峰：婴儿期和少年期
  • 预后较成人好
• 发病机制
  • 未完全阐明，药物、感染和疫苗接种可能为触发因素
• 诊断
  • 确诊方法：DIF显示C3和IgG线性沉积，血清学检测IgG
  • 诊断推荐：不同情况下的诊断标准
• 治疗前评估
  • 参考“患者治疗前评估”
• 治疗
  • 轻度BP：外用糖皮质激素
  • 中重度BP：一线用泼尼松龙/泼尼松联合氨苯砜；二线加用其他免疫抑制剂或度普利尤单抗；三线用利妥昔单抗

黏膜类天疱疮（MMP）

• 简介
  • 临床和免疫病理异质性疾病，儿童病例少
• 临床表现
  • 需黏膜病变为主，组织学和免疫学特征与成人相似
  • 可单部位或多部位受累，口腔受累最常见
• 发病机制
  • 确切机制不明，与药物或乳糜泻有关，主要靶抗原为BP180
• 诊断
  • 需黏膜病变为主
  • 诊断推荐：不同情况下的诊断标准
• 治疗前评估
  • 参考“患者治疗前评估”
• 治疗
  • 轻度：外用糖皮质激素和/或外用他克莫司
  • 中重度：一线用氨苯砜联合泼尼松龙/泼尼松；加用其他免疫抑制剂；难治病例用IVIG或利妥昔单抗；眼部和耳鼻喉科受累需专科协作

获得性大疱性表皮松解症（EBA）

• 简介
  • 罕见，儿童病例少于50例
• 临床和发病机制
  • 临床和发病机制见补充材料
• 诊断
  • 诊断推荐：满足特定临床、DIF和血清学标准；DIF阴性时的处理
• 治疗前评估
  • 参考“患者治疗前评估”
• 治疗
  • 一线用氨苯砜联合泼尼松龙；可加用外用糖皮质激素
  • 二线加用其他免疫抑制剂或IVIG
  • 难治病例用利妥昔单抗

疱疹样皮炎（DH）

• 简介
  • 高度瘙痒性复发性疾病，与麸质过敏有关，儿童少见
• 临床表现
  • 对称多形性丘疹水疱性皮疹，儿童可见肢端紫癜
• 发病机制
  • 见补充材料
• 诊断
  • DIF阳性是确诊必要条件
  • 诊断推荐：皮肤活检、血清学检测、小肠活检等
• 治疗前评估
  • 参考“患者治疗前评估”
• 治疗
  • 严格遵循无麸质饮食（GFD）是治疗基础
  • 严重病例加用氨苯砜；GFD无效时加用氨苯砜；氨苯砜禁忌时用其他替代药物

表皮内自身免疫性大疱病

• 天疱疮疾病
  • 寻常型天疱疮（PV）
  • 落叶型天疱疮（PF）
  • 副肿瘤性天疱疮（PNP）
  • 新生儿天疱疮（NP）
  • 疱疹样天疱疮（PH）
  • 增殖型天疱疮（P Veg）

疾病介绍

• 寻常型天疱疮
  • 儿童非地方性天疱疮最常见形式，罕见
  • 平均发病年龄8.3 - 14.9岁，男女比例平衡
  • 产生抗桥粒芯糖蛋白（Dsg）3和有时Dsg1自身抗体，导致棘层松解、水疱和糜烂
• 落叶型天疱疮
  • 分为地方性（南美巴西，多因素，涉及遗传、免疫和环境因素）和非地方性
  • 产生抗Dsg1自身抗体
  • 地方性平均诊断年龄7.8岁；非地方性18岁前罕见，平均诊断年龄7.7岁，男性稍多

临床表现

• 寻常型天疱疮
  • 黏膜受累（尤其是青春期前儿童和青少年），伴或不伴头颈部、躯干和四肢松弛水疱，高度怀疑诊断
• 落叶型天疱疮
  • 儿童和青少年比成人更罕见
  • 皮肤表现为结痂糜烂，可局限于脂溢区域或播散
  • 无黏膜受累，有严重红皮病型，可危及生命
  • 脂溢区域有松弛水疱、糜烂和结痂病变，怀疑诊断
• 副肿瘤性天疱疮：见补充材料
• 新生儿天疱疮
  • 母亲孕期PV控制不佳时出现，25%母亲临床缓解的新生儿也可发生
  • 皮肤表现为非红斑皮肤上清澈内容的松弛水疱，迅速形成水疱后糜烂
  • 病变可局限或泛发，主要位于躯干、面部、头皮和四肢
  • 可出现黏膜受累，主要表现为口腔和生殖器黏膜糜烂
  • 病变通常2 - 4周消失，治疗后更快

诊断

• 寻常型/落叶型天疱疮诊断建议（基于EADV指南）
  • 基于临床相容表现、直接免疫荧光（DIF）阳性、血清IgG抗体通过间接免疫荧光（IIF）显微镜标记猴食管上皮和/或通过酶联免疫吸附测定（ELISA）或IIF与Dsg1/3反应诊断
  • DIF阴性且无法再次活检时，临床相容表现加典型棘层松解组织学表现加猴食管显著阳性IIF，或临床和组织病理学相容加血清通过ELISA或IIF对重组Dsg 1和/或3的反应性诊断
• 副肿瘤性天疱疮：遵循成人欧洲指南

治疗前评估：参考“患者治疗前评估”

治疗

寻常型天疱疮

• 轻度
  • 一线治疗：单用泼尼松/泼尼松龙，初始剂量0.5 - 1.0 mg/kg/day
  • 二线治疗
    • 初始单用泼尼松/泼尼松龙，有持续疾病活动、抗Dsg3血清抗体、生活质量受影响或有皮质类固醇副作用时，加用利妥昔单抗或霉酚酸酯
    • 初始0.5 mg/kg/day泼尼松/泼尼松龙加利妥昔单抗，仍有活动病变，增加泼尼松/泼尼松龙剂量至1 mg/kg/day
• 中重度
  • 一线治疗
    • 泼尼松/泼尼松龙初始剂量1 mg/kg/day
    • 初始联合利妥昔单抗或霉酚酸酯以在6个月内逐渐减少皮质类固醇用量
    • 不推荐使用环磷酰胺
  • 二线治疗
    • 初始单用皮质类固醇未控制，联合利妥昔单抗、传统免疫抑制剂或静脉注射皮质类固醇和/或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）
    • 初始皮质类固醇加利妥昔单抗未控制，静脉注射皮质类固醇和/或IVIG、利妥昔单抗第二周期

落叶型天疱疮

• 轻度
  • 一线治疗：局部皮质类固醇（III、IV类）单用或联合氨苯砜（起始剂量0.5 - 1 mg/kg/day），用于病变局限、抗Dsg 1抗体水平低或无抗体患者
  • 二线治疗
    • 初始用氨苯砜和/或局部皮质类固醇（无口服皮质类固醇或利妥昔单抗），有持续活动病变、抗Dsg1血清抗体、生活质量受影响，口服泼尼松/泼尼松龙0.5 - 1 mg/kg/day
    • 利妥昔单抗单用或联合口服皮质类固醇，以在3 - 4个月后停用皮质类固醇
    • 利妥昔单抗禁忌或无效时，用霉酚酸酯
• 中重度：同中重度寻常型天疱疮

副肿瘤性天疱疮

• 与儿科血液科、肿瘤科医生合作管理，有闭塞性细支气管炎时与儿科肺科医生合作
• 管理Castleman综合征或潜在血液系统疾病，同时用高剂量皮质类固醇（与相关恶性肿瘤的肿瘤治疗联合）
• 皮质类固醇联合利妥昔单抗或IVIG，经多学科会议与转诊肿瘤医生讨论后推荐

新生儿天疱疮

• 非局限性疾病短期（1 - 4周）应用局部皮质类固醇（II类）

难治性病例（PV、PF、PNP）

• 初始皮质类固醇加利妥昔单抗未控制，4或6个月时用利妥昔单抗第二周期
• 加用静脉注射皮质类固醇脉冲和/或IVIG输注

皮质类固醇监测和减量

• 监测
  • 基于临床体征演变和抗Dsg自身抗体ELISA值
  • 病程中用ELISA监测循环抗Dsg1和3抗体
• 减量
  • 皮质类固醇治疗时间应尽量短，减量应逐渐进行
  • 单用皮质类固醇，6个月逐渐减量，然后维持剂量0.1 mg/kg/day 12 - 18个月
  • 皮质类固醇联合传统免疫抑制剂或利妥昔单抗，3 - 6个月更积极减量
  • 停用皮质类固醇治疗前测量抗Dsg1抗体值